"Los frescos que aquí contemplamos nos introducen en el mundo de los contenidos de la Revelación. Las verdades de nuestra fe nos hablan desde cada lugar. De ellas, el genio humano ha sacado la inspiración empeñándose en revestirlas de formas de una belleza inigualable". Con estas palabras, pronunciadas en la Homilía durante la Santa Misa celebrada el 8 de abril de 1994, con motivo de la conclusión de los trabajos de restauración del Juicio Universal, el Santo Padre Juan Pablo II ha deseado recalcar el carácter sagrado del lugar a través del cual las pinturas, tal como las imágenes de un libro, sirven para hacer más comprensibles las verdades expresadas en la Sagradas Escrituras.

La Capilla Sixtina debe su nombre al Papa Sixto IV della Rovere (pontífice desde 1471 hasta 1484) quien hizo reestructurar la antigua Capilla Magna entre el año 1477 y el 1480. La decoración del s. XV de las paredes incluye: las falsas cortinas, las Historias de Moisés (paredes sur - entrada) y de Cristo (paredes norte - entrada) y los retratos de los Pontífices (paredes norte - sur - entrada). Fue realizada por un equipo de pintores formado originariamente por Pietro Perugino, Sandro Botticelli, Domenico Ghirlandaio, Cosimo Rosselli, coadyuvados por sus respectivos talleres y por algunos de sus colaboradores más estrechos entre los que destacan Biagio di Antonio, Bartolomeo della Gatta y Lucas Signorelli. Sobre la bóveda, Pier Matteo d'Amelia pintó un cielo estrellado. La realización de los frescos tuvo comienzo en 1481 y se concluyó en 1482. A esta época se remontan también las siguientes obras en mármol: el tranqueo, el coro, y el escudo pontificio encima de la puerta de entrada. El 15 de agosto de 1483 Sixto IV consagró la nueva capilla a la Asunción de la Virgen y la dedicó a ella. Julio II della Rovere (pontífice desde 1503 hasta 1513), sobrino de Sixto IV, decidió modificar parcialmente la decoración de ésta, confiando el encargo a Miguel Ángel en 1508, quien pintó la bóveda y los lunetos, en la parte alta de las paredes. En octubre de 1512 el trabajo había terminado y el día de Todos los Santos (1° de noviembre), Julio II inauguró la Sixtina con una misa solemne. En los nueve recuadros centrales se hallan representadas las Historias del Génesis, desde la Creación hasta la Caída del hombre, el Diluvio y el nuevo renacer de la humanidad con la familia de Noé.

Es probable que exista una referencia a la primera letra de Pedro (3,20-22), en la que el agua del diluvio es considerada como señal profética del agua del Bautismo, de la cual surge una humanidad nueva, o sea, la de los salvados por Cristo. En los espacios entre las enjutas aparecen sentados sobre tronos monumentales, cinco Sibilas y siete Profetas. En las cuatro pechinas angulares se observan las Salvaciones milagrosas de Israel, mientras que en las enjutas y lunetos (paredes norte - sur - entrada) se ven los Antepasados de Cristo. Hacia fines de 1533 Clemente VII de' Medici (pontífice desde 1523 hasta 1534) encargó a Miguel Ángel que modificara una vez más la decoración de la Sixtina pintando en la pared del altar el Juicio Universal. Esta nueva intervención ocasionó la pérdida de los frescos del s. XV, es decir, del retablo con la Virgen Asunta entre los Apóstoles y los primeros dos episodios de las Historias de Moisés y Cristo, pintados por el Perugino. En este fresco, Miguel Ángel quiso representar el retorno glorioso de Cristo a la luz de los textos del Nuevo Testamento (cfr. Mateos 24,30-31; 25,31-46; Letra a los Corintos I, 15,51-55). El artista inició la grandiosa obra en 1536 durante el pontificado de Pablo III y la concluyó en el otoño de 1541. Miguel Ángel, sirviéndose de sus extraordinarias capacidades artísticas, ha tratado de traducir en formas visibles la invisible belleza y majestad de Dios, y guiado por la palabras del Génesis ha hecho de la Capilla Sixtina "el santuario de la teología del cuerpo humano"(Homilía pronunciada por Su Santidad Juan Pablo II, el 8 de abril de 1994). En la segunda mitad del siglo XVI, se rehicieron los frescos de la pared de entrada: Hendrik van den Broeck volvió a pintar la Resurrección de Cristo del Ghirlandaio, mientras que Mateos de Lecce la Disputa sobre el cuerpo de Moisés del Signorelli, que habían sido gravemente dañados a raíz de la caída de la puerta en 1522. Los frescos de la Capilla Sixtina han sido restaurados completamente entre 1979 y 1999. Dicha intervención ha incluido incluso las partes marmóreas, es decir, el coro, la tranquea y el escudo de Sixto IV. En la Capilla se celebró el Conclave para elegir al Sumo Pontífice. Una vez más son las palabras de la Homilía pronunciada por Su Santidad Juan Pablo II que hacen hincapié en la importancia primaria de la Sixtina en la vida de la Iglesia: "La Capilla Sixtina es el lugar que para todo Papa encierra el recuerdo de un día especial de su vida... Justamente en este sitio, en este espacio sagrado, se recogen los Cardenales, en espera de la manifestación de la voluntad de Cristo con respecto al Sucesor de San Pedro [...] Y aquí, en espíritu de obediencia a Cristo y encomendándome a su Madre, he aceptado la elección surgida del Conclave, declarando [...] mi disponibilidad a servir a la Iglesia. Por lo tanto, de esta manera la Capilla Sixtina una vez más se ha transformado a los ojos de toda la Comunidad católica, en el lugar donde actúa el Espíritu Santo que nombra en la Iglesia a los Obispos, que nombra de manera especial al que ha de ser el Obispo de Roma y el Sucesor de Pedro".