El Departamento, nacido en 1971 con la denominación de «Departamento de Arte Paleocristiano», es responsable de la tutela, el estudio y la valoración de la colección de arte antiguo tardío, paleocristiano y altomedieval conservada en el Museo Pío Cristiano, así como del ingente patrimonio epigráfico del Lapidario Cristiano y del Lapidario Hebreo, incluidas las obras en depósito permanente en el Instituto Pontificio Bíblico.

En particular, el Museo Pío Cristiano, fundado en Letrán por Pío IX en 1854, alberga más de doscientos cincuenta sarcófagos y fragmentos de sarcófagos datados de mediados del s. III aproximadamente hasta los inicios del s. V d.C., la mayor parte de los cuales pertenecientes a los cementerios y las basílicas paleocristianas de Roma y adornados con el rico repertorio iconográfico del naciente arte cristiano. Junto al contiguo Museo Gregoriano Profano, la colección desea presentar un cuadro lo más exhaustivo posible del desarrollo de la escultura romana, hasta llegar a ilustrar los resultados de la decoración litúrgica de las iglesias altomedievales. Se trata de un recorrido muy completo, gracias también a la presencia de algunos valiosos calcos en yeso de sarcófagos y mosaicos paleocristianos ejecutados entre fines del s. XIX y las primeras décadas del s. XX, así como de numerosas copias del s. XIX sobre papel a escala real de las pinturas cementeriales romanas. Además de los documentos escultóricos, la colección de antigüedades cristianas reúne piezas de varias tipologías y materiales, como fragmentos pictóricos, musivos y objetos metálicos.

Paralelamente a la fundación de la colección escultórica, se dio comienzo a la importante colección de inscripciones cristianas antiguas que constituye el Lapidario Cristiano de los Museos Vaticanos, inicialmente situado en la Logia del Palacio de Letrán y más tarde trasladado al Vaticano, junto al Museo Pío Cristiano, en 1963. La inauguración del nuevo montaje de ambas colecciones tuvo lugar en 1970. A 1985 se remonta, en cambio, el nuevo montaje del Lapidario Hebreo, que nació a partir de la Sala Judía del Museo Lateranense.
La competencia del Departamento, en lo que atañe al aspecto de la tutela, se extiende al patrimonio paleocristiano y altomedieval existente en las zonas extraterritoriales del Estado, como por ejemplo los complejos monumentales de San Juan de Letrán, de San Pablo Extramuros y de Santa María La Mayor. Tal patrimonio comprende en primer lugar los edificios arquitectónicos, los restos arqueológicos y el conjunto de decoraciones de las basílicas y sus respectivas dependencias, así como las piezas paleocristianas conservadas in situ en dichas zonas extraterritoriales.